乳腺癌（BC）是女性癌症相关死亡的首要病因，激素受体（HR）阳性亚型在所有病例中占多数。HR+/HER2-的转移性乳腺癌（MBC）的标准治疗方案是内分泌治疗（ET）联合CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）。ESR1基因突变可能会削弱ETs的临床疗效。同样，PIK3CA基因突变可能是一个不良的预后标志物。此外，尽管有新药物获批，MBC的治疗仍然颇具挑战性。本研究的这名患者接受了多线ET±CDK4/6i和化疗，但每次治疗后病情持续进展，或者因出现不良反应而停止治疗。在此，研究者首次证实，对于一名同时存在ESR1和PIK3CA基因突变且既往接受大量治疗的患者而言，艾拉司群（elacestrant）联合阿培利司（alpelisib）的全口服联合用药方案是可行的、耐受性良好且具有临床活性。该联合方案在转移性病灶上取得了显著疗效股票配资专业平台，且仅有轻微的毒性问题。该病例突显了在个性化癌症治疗过程中运用最新治疗药物以及积极做出应对决策的重要性。

研究背景

根据美国癌症协会（ACS）和全球癌症统计数据（GLOBOCAN）的估计，乳腺癌是美国和全球最常被确诊的癌症类型。HR+患者占所有乳腺癌病例的75 - 80%。对于HR+/HER2-的转移性患者，标准治疗方案（SOC）是ET联合CDK4/6i。然而，在标准治疗方案进展后的靶向治疗选择非常有限，并且获得最佳反应的治疗方案顺序也没有明确定义。

ESR1突变可导致对ETs产生获得性耐药，ESR1突变在之前接受芳香化酶抑制剂（AI）治疗后病情进展的患者中尤为普遍，在接受AI联合CDK4/6i治疗后以及在转移性情况下更为常见（初治时为3.9%，治疗后高达55%）。由于这些突变也可能与更差的生存期有关，因此需要探索新的治疗策略。最近，口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）艾拉司群被批准用于ER+/HER2‐、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌（A/MBC）患者，这体现了此类策略的成功。PIK3CA基因也经常发生变异，并且是乳腺癌的一个可干预靶点。尽管一些研究发现PIK3CA突变是在SOC后一个不良的预后标志物，但PI3K-α特异性抑制剂阿培利司联合氟维司群在一线治疗中未被批准，而是在HR+/HER2‐、PIK3CA突变的A/MBC患者在内分泌治疗方案进展后或之后使用。这些基因变异可能会限制内分泌治疗和靶向治疗的疗效。然而，目前没有关于艾拉司群与PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂和/或CDK4/6抑制剂联合用于ER阳性、ESR1和PIK3CA共突变乳腺癌患者的安全性和临床活性的数据（正在进行的研究，NCT05563220）。

据研究者所知，本文首次报告了先前经过大量治疗、ESR1和PIK3CA共突变的HR+/HER2‐MBC患者，使用全口服艾拉司群和阿培利司联合治疗的安全性和疗效病例。采用这种联合治疗后，患者出现了部分缓解，且不良反应较小。

病例展示

患者是一名43岁的白人女性，于2018年1月被诊断为MBC（cT2N3M1，IV期）。PET/CT显示其左乳有一个28毫米的肿块，并且多个淋巴结（LN-右锁骨上淋巴结、右下气管旁淋巴结、气管隆突前淋巴结和气管隆突下淋巴结）有FDG摄取，还存在纵隔转移（经活检检查证实-见下文）。患者无慢性疾病史或长期用药史（仅服用口服避孕药1年），无已知过敏史。她有轻度吸烟史（10包/年），但不饮酒。尽管患者的表亲也刚被诊断出患有乳腺癌，但没有胚系BRCA突变。

乳腺粗针穿刺活检显示ER+（70%）、PR+（20%）、HER2-（1 +），Ki - 67增殖指数（KPI）为15%。纵隔淋巴结活检结果符合乳腺癌转移。因此，从2018年2月至7月，她接受了新辅助化疗（NACT），包括剂量密集型阿霉素/环磷酰胺（AC - 4个周期，阿霉素60mg/m²，环磷酰胺600mg/m²，每2周一次），随后是每周一次的紫杉醇（T - 12个周期，80mg/m²）（图1）。尽管2018年8月PET/CT显示代谢和病理完全缓解，但在2018年9月保乳手术（乳房肿瘤切除术）中发现一个15毫米的肿块，组织学分级为3级，弥漫性导管原位癌（DCIS无浸润成分）。从2018年9月至2021年1月，患者接受了他莫昔芬（20mg/天，加上醋酸亮丙瑞林（LA）/q3M）辅助治疗。由于CA 15 - 3水平升高，2021年1月进行了PET/CT检查，结果显示纵隔淋巴结疾病进展以及出现新的骨转移。从2021年1月至11月，她接受了来曲唑（2.5mg/天）联合哌柏西利（125mg/天，用药3周/停药1周 - 加上LA和唑来膦酸）治疗。2021年4月PET/CT显示纵隔淋巴结和骨病变部分缓解（RECIST v1.1）。然而，2021年11月观察到骨病变疾病进展，并且出现了3个新的位于肝5段的病变，所有这些肝脏病变都通过肝脏射频消融（RFA）进行了治疗。之后，治疗方案改为卡培他滨（1,250mg/m²，每日两次）联合多西他赛（75mg/m²，第1天）。由于卡培他滨导致手足综合征，该方案于2022年1月停止，改为吉西他滨（1,200mg/m²，第1天和第8天，每3周一次）联合紫杉醇（75mg/m²，第1天，2022年1月 - 7月）。2022年3月PET/CT显示骨病变消退，肝脏病灶消失（可能是由于射频消融）。患者出现了1级神经病变，可能是由紫杉醇引起的。因此，治疗方案改为单药吉西他滨。

图1

患者接受了一项全面基因组分析（CGP）检测（OncoDEEP - 2023年4月，肝脏粗针穿刺活检 - ER 10%、PR 60%且HER2 阴性，图1中的CGP #1），该检测发现了ESR1 Y537S突变、PIK3CA E545K突变以及CCND1基因扩增，肿瘤突变负荷（TMB）为14.95 muts/Mb，微卫星稳定（MSS）且同源重组修复缺陷（HRD）呈阳性状态。还报告了以下IHC结果：AR 1%、HER2 0%、CD8 10%，PD-L1呈阴性状态（CPS：0）。病理检查证实为HR阳性、HER2阴性的乳腺癌，且已广泛转移至肝脏。患者在一家外部诊所接受了ET联合阿培利司（300mg/天，2023年4月 - 5月），但出现了高血糖（血糖＞300mg/dL）情况，导致治疗中断。随后她接受了卡铂联合紫杉醇治疗2个周期（2023年5月 - 7月）。

后来，患者来到研究者所在诊所寻求二次诊疗意见，研究者建议进行一项CGP检测，以制定针对患者个体的治疗方案。研究者还要求进行一次PET/CT（2023年7月），以了解疾病当前状况。研究者首先利用液体活检来考量广泛转移所产生的肿瘤异质性（FoundationOne® Liquid CDx - 2023年7月，图1中的CGP #2），并观察到以下基因变异：ESR1 Y537S、PIK3CA E545K、FGFR2 - TACC2重排、MAP3K1 Q1261*、SETD2 S470*、TP53 H193R，以及CCND1、MDM2、MYC、EMSY、FGF19、FGF3和FGF4存在不明确的扩增情况。肿瘤占比有所升高，血液肿瘤突变负荷（bTMB）为9 muts/Mb，未检测到MSI-H。考虑到存在ESR1和PIK3CA突变，研究者决定采用艾拉司群联合阿培利司的治疗方案。在等待非适应证用药委员会对联合用药以及获取艾拉司群的批准回复期间，研究者最初先采用氟维司群联合阿培利司（150mg/天）进行治疗，并辅以生酮饮食。患者对该治疗耐受，未出现血糖升高情况，但出现了1级腹泻、恶心和乏力症状。由于在DNA水平发现了FGFR2基因重排，研究者还进行了Tempus CGP检测（2023年8月，图1中的CGP #3），因为Tempus检测能够评估DNA和RNA水平上基因重排/融合情况，目前基于RNA的分析被认为是检测此类基因变异的金标准。尽管使用肝脏活检进行的这项检测遗漏了一些基因变异，但它也报告了许多相同的变异：ESR1 Y537S、PIK3CA E545K、MAP3K1 Q1261*、TP53 H193R，以及CCND1、EMSY、FGF3和FGF4存在拷贝数增加情况。组织肿瘤突变负荷（tTMB）为4.2muts/Mb，MSS且PD-L1呈阴性状态（TPS＜1%，CPS＜1）。该检测还额外报告了ERBB3和PGR过表达情况，以及同源重组修复缺陷（HRD）评分为26.1%，在乳腺癌中判定HRD阳性的阈值为21%。各项检测所报告的生物标志物及基因变异情况在图1b中进行了对比。ESR1和PIK3CA基因变异的共发生模式在一个转移性乳腺癌队列中有所展示（INSERM，cBioPortal，图1c）。

由于本研究的患者已经接受了多线化疗和激素治疗，包括短期的氟维司群治疗，并且由于存在ESR1 Y537S和PIK3CA E545K突变，研究者建议并改用艾拉司群（345mg/天）联合阿培利司（100mg/天，在生酮饮食情况下增加到150mg/天）的治疗方案。该治疗方案耐受性良好，患者仅出现1级乏力症状，这突出表明在出现高血糖后再次使用阿培利司时，可以通过减少剂量和采用生酮饮食来控制（提高耐受性和疗效）。PET/CT显示转移性病灶部分缓解（2023年10月vs. 2023年7月），临床状况有所改善（图2，a vs. c和b vs. d）。不幸的是，2024年1月外部诊所报告患者的身体状况恶化，并且超声检查显示疾病进展（至疾病进展时间：约5.5个月）。研究者在治疗方案中加入了仑伐替尼来靶向FGF/R变异进行治疗，但患者在3个月后还是去世了（2024年4月）。

图2

已获得患者的书面知情同意，同意进行治疗以及将其匿名数据发表在这一科学出版物中。研究者还向卫生部提交了非适应证用药申请并获得了批准。

讨 论

乳腺癌作为确诊率最高的癌症，是一个全球性的健康问题，在发生远处转移的病例中，其5年生存率低于30%。对于HR+/HER -、无内脏转移且无胚系BRCA1/2突变的MBC，一线治疗方案是内分泌治疗（一种非甾体类AI或氟维司群）联合CDK4/6抑制剂。然而，许多患者会出现原发性或特别是获得性的激素治疗耐药情况，这使得当前的治疗方法效果不佳。一些耐药机制包括获得性的ESR1突变、ER缺失、细胞周期蛋白E1高表达、ER共调节蛋白失调、MYC和FGFR1扩增以及TP53突变。

与原发性肿瘤相比，ESR1突变在转移性肿瘤中更常被检测到。这些突变中有许多是具有激活作用的，能够驱动不依赖配体的ER活性，但可能会对内分泌治疗的反应产生不同影响（例如Y537S vs. D538G、E380Q、S463P）。这些突变大多在接受芳香化酶抑制剂治疗（或AI联合CDK4/6i）后出现，并且与患者更差的预后相关。与AI不同，一些临床研究表明，以氟维司群为基础的治疗方案在ESR1突变患者中的疗效可能与ESR1野生型（WT）患者相似。然而，通过对PALOMA - 3试验中基因组图谱及克隆进化分析发现，ESR1 Y537S突变在治疗后（氟维司群联合哌柏西利）的样本中在统计学上更为富集。同样，在plasmaMATCH 2期试验中，携带基线Y537S突变的患者在接受氟维司群治疗后（队列A），其无进展生存期比该位点为野生型的患者更短（PFS-1.8 vs. 3.5个月）。克服这种耐药性的一种策略可能是化疗与氟维司群联合治疗；不过，有一项研究表明，这种联合在Y537S突变模型中具有协同作用，但依赖于p53活性。考虑到患者此前多线化疗均失败以及存在TP53突变的情况，在本研究的病例中并未优先考虑这种方法。此外，在许多癌症类型中，先前就已发现PIK3CA突变或激活与化疗耐药相关。随着新一代靶向ESR1突变的抗雌激素疗法的发展，这些药物可以成为内分泌耐药患者治疗的基础。在III期EMERALD试验之后，艾拉司群已获得监管部门批准，可作为单药用于绝经后女性或成年男性，这些患者患有ER+/HER2‐、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌，且在至少接受一线内分泌治疗后疾病出现进展。同时患有ESR1和TP53突变（无进展生存期分别为8.61个月vs. 1.87个月），或者患有ESR1突变且伴有肝脏和/或肺部转移（无进展生存期分别为7.26个月vs. 1.87个月）的患者，使用艾拉司群相较于安慰剂显示出明显更长的无进展生存期。还有ELAINE 2 II期试验（与阿贝西利联用）以及一份病例报告（单药治疗）显示，拉索昔芬（LAS），一种非甾体类选择性雌激素受体调节剂（SERM），在先前治疗后疾病进展的类似患者群体中具有临床疗效。最后，一项随机II期试验（SERENA - 2）的早期结果表明，对于绝经后患有晚期ER+/HER2˗乳腺癌、在接受≤1线内分泌治疗后疾病复发或进展且存在基线ESR1突变（包括Y537S突变）的女性，新一代口服SERD卡米司群（camizestrant）相较于氟维司群能带来更好且颇具前景的临床疗效。由于本研究的患者从含内分泌治疗的方案中未获得临床益处，且因Y537S突变可能对氟维司群存在耐药性，所以研究者改用艾拉司群以提高治疗效果。

PIK3CA是TCGA泛癌种图谱以及METABRIC乳腺癌队列中最常发生突变的基因。一项针对未接受靶向PI3K药物治疗的晚期HR+、HER2-乳腺癌患者的荟萃分析显示，PIK3CA突变对于无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）来说都是一个不良的预后因素。例如，同时伴有ESR1和PIK3CA突变的患者相较于所有ESR1突变患者PFS更短（5.45个月5 vs. 8.61个月），但艾拉司群相较于安慰剂仍能使PFS显著延长（5.45个月 vs. 1.94个月）。同样地，LAS联合阿贝西利在ESR1突变患者中产生了73%的临床获益率（CBR）以及12.9个月的PFS，而在ESR1和PIK3CA共突变患者中，这两项指标分别为63%和7.8个月。在乳腺癌中，仅5个热点突变就大约涵盖了所有PIK3CA突变的75%，其中E545K突变占比超过15%。目前，这些突变可以通过阿培利司、卡帕塞替尼（capivasertib）或mTOR抑制剂依维莫司进行靶向治疗。阿培利司联合氟维司群适用于绝经后女性和男性，这些患者患有HR+/HER2‐、PIK3CA突变的晚期或转移性乳腺癌，且在内分泌治疗方案进展后使用；而依维莫司联合依西美坦则适用于在非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）治疗后病情进展的转移性HR阳性乳腺癌患者。此前暴露于CDK4/6抑制剂并不会导致使用这种联合用药时出现不同的生存结果。最近，根据3期CAPItello - 291试验的阳性结果，泛AKT抑制剂卡帕塞替尼联合氟维司群已被批准用于存在一种或多种AKT1、PIK3CA或PTEN变异的HR+/HER2‐ 局部晚期或转移性乳腺癌患者。然而，尽管目前有正在进行的早期临床试验（NCT05563220和NCT05386108，艾拉司群300mg/天联合阿培利司250mg/天，n=3）在评估艾拉司群与阿培利司、卡帕塞替尼、依维莫司或CDK4/6抑制剂的联合用药情况，但关于艾拉司群与这些药物联合使用时的耐受性和疗效的现有数据仍然有限。本文研究者所在的精准肿瘤中心首次表明，通过分子肿瘤委员会讨论所选定剂量的艾拉司群和阿培利司联合用药耐受性良好，仅出现如1级乏力等轻微毒性反应。据报道，生酮饮食有可能提高PI3K抑制剂的耐受性和疗效。同样，预防性使用二甲双胍可以降低高血糖的发生率和严重程度。总体而言，通过联合治疗，患者在肝脏和骨转移病灶上实现了部分缓解（图2）。

基因融合是很强的致癌驱动因素，能够驱动肿瘤发生、癌症进展和治疗失败。然而，FoundationOne Liquid CDx报告的FGFR2 - TACC2基因重排，在向检测机构进一步询问信息后，被判定为“非框内”重排。这是由10号染色体复制片段导致的，其断裂点位于染色体10的123241583位和123788371位[5′ - FGFR2（x1 - 17）- 3′:3′ - TACC2（x2 - 1） - 5′]。同样地，肝脏活检的Tempus检测没有报告任何FGFR2 - TACC2基因重排，尽管在DNA水平检测到了这种变异，但在RNA水平却没有。此外，非框内融合通常被认为是失活突变，被归类为过客突变（passenger mutations）。考虑到基于RNA的检测方法是检测结构变异的金标准，研究者最初在联合治疗中没有加入任何FGFR抑制剂。同样，样本中存在CCND1和FGF基因扩增（尽管在F1 Liquid CDx中不太明确），这可能会削弱治疗效果。泛FGFR抑制剂，如佩米替尼，对这些扩增的作用有限。与特异性FGFR抑制剂不同，多激酶FGFR抑制剂对其他受体酪氨酸激酶（RTKs）也有活性，如VEGFR，由于TP53突变的存在，其可能会被上调。例如，仑伐替尼联合哌柏西利在FGF/FGFR及伴随变异的情况下活性很高（50% PR）。因此，在治疗过程中应该仔细监测这些基因变异。

总体而言，HR+/HER2- MBC是一种具有挑战性的临床病症，特别是在SOC失败后以及对于先前经过大量治疗的患者。幸运的是，本研究首次证明，对于一名ESR1和PIK3CA共突变的患者，调整剂量的艾拉司群和阿培利司全口服联合用药方案，再配合生酮饮食是可行的，并且在临床上有积极效果。这个病例强调了在个性化癌症治疗过程中，使用最新的治疗药物和积极做出应对决策（如添加仑伐替尼）的重要性。同样需要注意的是，我们应该努力使精准肿瘤学成为标准治疗方案，而不是目前基于器官的治疗方法。卫生部门及时评估和批准这种非适应证药物组合可以加速向精准肿瘤学的范式转变。

参考文献：

Tokat ÜM股票配资专业平台, Bilgiç ŞN, Aydın E, et al. Elacestrant plus alpelisib in an ESR1 and PIK3CA co-mutated and heavily pretreated metastatic breast cancer: the first case report for combination efficacy and safety. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359241297101. Published 2024 Nov 12. doi:10.1177/17588359241297101

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